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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

官方部署：重点加强务工人员返岗运输保障******

　　中新网2月2日电 据“交通运输部”公众号消息，近日，国务院应对新型冠状病毒感染疫情联防联控机制春运工作专班印发通知，就务工流、学生流返岗返校等运输服务保障工作作出进一步部署。

　　一、进一步强化客流组织保障

　　(一)切实加强旅客运输组织。各地要加强春运后半程客流研判，统筹综合运输资源，强化运力保障，合理安排班次，充分满足群众返程需要。要加强城乡交通运力与铁路列车、道路水路客运班线、民航班机等信息共享和衔接，提升疏运能力，畅通群众出行“最后一公里”。要加大农村运输服务保障力度，通过开通赶集班、春耕班、开展预约响应服务等方式，最大程度满足农村群众赶集、农忙等出行需求。

　　(二)重点加强务工人员返岗运输保障。各地要加强务工人员返岗情况摸排，通过加密客运班次、增开定制客运线路、强化城乡客运衔接等方式，提升务工人员返岗运输服务保障能力。对于目的地集中、具有一定规模的，可开展上门售票服务；具备条件的，可提供包车、专列(包车厢)、包机等“点对点、一站式”运输服务，切实保障务工人员安全便捷返岗。鼓励各地通过政府购买服务、补贴部分包车费用等方式，降低务工人员出行成本。

　　(三)切实加强学生返校运输保障。各地要按照“分期分批、错时错峰”的原则，稳妥有序做好高校学生返校运输服务保障工作。高校集中的地区要针对可能出现的学生短时间内集中抵达的情况，加强运力调度，通过开行校园专线、大站快车、区间车、延长运营时间等方式，及时疏解学生大客流。对于出行需求集中、出行距离适中的学生群体，可提供家门到校门的包车直达服务。

　　(四)持续加强自驾人员出行服务保障。各地要加强区域路网、重点水域运行动态监测，多渠道及时发布路网、客滚航线运行信息，动态更新发布拥堵缓行路段、客滚航线信息，引导自驾人员合理选择出行时间和出行线路。要加强高速公路服务区运营保障，强化服务区加油、充电、用餐、如厕等基本服务管理，确保商品供应充足、环境卫生可靠、服务便捷高效。

　　二、进一步加强交通物流保通保畅

　　(五)持续做好医疗物资运输服务保障。各地要加强属地重点医疗物资保供企业、重点物流企业跟踪监测，强化运输组织和运力调度，持续做好医疗物资运输保障工作。要指导属地骨干物流运输企业与医疗物资生产经营企业、流通企业建立长期合作关系，保障物资调拨、运输、流通等环节高效畅通运转，维护医疗物资产业链供应链安全稳定。要充分发挥各级物流保通保畅工作机制作用，建立部门间常态化对接渠道，建立健全疫情防控新阶段保障医疗物资稳定可靠供应、安全高效运输的长效机制。

　　(六)扎实做好春耕备耕物资运输保障。各地要及时掌握种子、农药、化肥、农机等农业生产物资运输需求，统筹利用综合交通运输资源，加强调度指挥和运输组织，确保农业生产物资运输需求及时响应、物资及时运达。要指导重点货运物流企业强化农业生产物资运输保障，优先承运、优先装卸、优先运输。具备条件的地区可在高速公路出入口开通快速通道，全力保障农业生产物资运输车辆优先快速便捷通行。对于承运春耕化肥等重点农业生产物资的船舶要实施优先引航、优先过闸、优先锚泊、优先靠离泊措施，确保农资水路运输通畅。

　　三、进一步落实落细疫情防控措施

　　(七)精准落实疫情防控措施。各地要按照《2023年综合运输春运新型冠状病毒感染疫情防控指南》要求，严格做好客货运输场站、交通运输工具、高速公路服务区、收费站等清洁消毒、通风换气，强化客运场站进站口、售票窗口、安检通道、检票口等重点部位客流组织引导，积极推广无接触式作业，最大程度减少疫情传播风险。要加强防疫宣传，引导公众提高防护意识，加强个人防护，理性错峰出行。

　　(八)持续加强从业人员防护。各地要督促交通运输从业人员上岗期间规范佩戴口罩、做好手部卫生，离岗后加强个人防护，倡导实行“两点一线”管理。优先保障交通运输一线从业人员防疫物资供应及疫苗加强接种，加强重点客运枢纽和在途时间较长的列车、客船退热等药品配备。坚持和完善关键岗位轮岗备岗制度，保障工作有效接续，确保春运期间重点枢纽场站不关停、重要运输通道和线路服务不中断、重点物资运输不断链。

　　四、进一步加强服务保障

　　(九)着力强化路网运行保障。各地要完善部省站三级调度、区域协调、路警联动等工作机制，坚持“一事一协调”，及时发现、快速处置路网阻断堵塞情况，持续做好疏堵保畅。要加强部门间信息协同，加强路网运行研判、气象灾害预警，组织有关部门做好极端天气下的交通管控，备齐应急抢通力量，提高应急处置水平。

　　(十)着力提升旅客出行体验。各地要进一步强化客流组织，优化服务举措，积极开展人工售票、协助候乘等适老化便民服务，联网售票、电子客票等无接触服务，定制客运、联程运输等“门到门”服务。要畅通12328交通运输服务监督热线，高效做好接听转办工作，解答公众咨询，对旅客反映的问题即报即查、即转即办，及时回应社会关切，坚决杜绝矛盾积累。

　　(十一)着力加强春运宣传。各地要聚焦综合运输整体优势和各运输方式比较优势，做好出行资讯服务，推介便民利民举措，分阶段、分主题、全方位开展春运宣传引导。要聚焦一线从业人员、志愿者，进一步挖掘和宣传春运典型做法和生动事迹，讲好春运故事。

　　五、进一步强化安全应急保障

　　(十二)持续做好安全隐患排查整治。各地要对春运安全检查发现的问题隐患开展“回头看”，确保整改到位，并举一反三，针对性完善安全监管措施，压实企业主体责任。要加强冰冻雨雪等恶劣天气预警，督促运输企业做足做细途经路线选择、动态监控、安全培训、安全设施检查等各项准备，遇极端天气存在重大运输安全隐患的，及时调整计划，坚决杜绝冒险运营。要严格落实客运安全告知制度，督促旅客乘车期间全程规范使用安全带，最大限度提高安全防护水平。

　　(十三)突出加强重点领域安全管理。各地要深刻汲取春运以来有关交通运输安全生产事故教训，清醒认识节后返程高峰、复工复产对客货运输安全的影响，扎实做好重点领域安全监管。针对重庆彭水“1·13”、云南玉溪“1·27”事故暴露出的包车异地违规经营问题，车籍地要加强旅游包车源头监管，旅客出发地要做好本地运力供给和服务保障。要加强危险化学品、烟花爆竹等各类危险品托运、承运、装卸、车辆运行等全链条安全管理，严厉打击非法托运、违规运输危险品行为。要督促相关运营单位加强重点客运枢纽场站、城市轨道交通车站客流疏导和安全管理。

　　(十四)着力加强安全执法监督。各地要以务工人员输出、输入集中的市县为重点，持续深化客运打非治违，保持安全监管高压态势。要充实重点客运枢纽场站、高速公路出入口、公路服务区等区域执法力量，针对性加强执法检查。要依托高速公路通行、联网联控等数据加强频繁出入本地的大中型客车排查，依法从严查处非法营运、脱离动态监控运营、违规异地运营、甩客倒客、客运包车未经备案擅自运行等违法行为。对本地查处的外地客车，及时通报车籍地强化源头管控和监测预警。

　　(十五)切实维护行业稳定。各地要强化底线思维，落实属地责任、部门责任，加强行业动态和舆情监测，有力有效排查、防范和化解道路货运、出租汽车、城市公共汽电车等领域稳定风险隐患，做到处理在早、在小、在散。要督促出租汽车、道路客货运输企业落实企业主体责任，督促交通运输新业态平台企业依法合规开展经营，保持运营规则稳定性，维护从业人员和消费者合法权益。

　　(十六)持续做好值班值守和信息报送。各省级春运工作专班要继续严格执行值班值守和领导带班制度，加强部门信息共享和协同联动，强化调度指挥协调，全面掌握本辖区内春运工作情况，妥善处置突发事件，及时报送相关信息。(中新财经)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）