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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

整治商品过度包装等问题 市监总局公布典型案例******

　　中新网1月18日电 据“市说新语”微信公众号18日消息，春节临近，为营造良好的节日消费环境，进一步规范生产经营行为，引导弘扬简约绿色的消费风尚，防范商品过度包装问题反弹回潮，震慑打击蟹卡蟹券经营中存在的侵害消费者权益的违法行为，国家市场监督管理总局公布了第三批2022年市场监管部门整治商品过度包装、蟹卡蟹券等问题典型案例。

　　一、北京市市场监管局查处北京鸿伟隆鑫商贸有限公司发布违法广告案

　　2023年1月16日，北京市市场监管局依法对北京鸿伟隆鑫商贸有限公司发布虚假广告的行为作出行政处罚。

　　2022年9月28日，北京市市场监管综合执法总队配合市场监管总局执法稽查局对北京市蟹卡蟹券经营秩序开展突击检查。执法人员在对北京鸿伟隆鑫商贸有限公司现场检查时发现，该店经营区域摆放的20本“金秋蟹礼”的宣传画册中有“因为信赖·所以选择 3000+跨界合作”等介绍，该店无法提供与相关合作方的合作协议。经查，该店是“蟹祺汇”品牌大闸蟹的北京特约经销商，从事该品牌阳澄湖大闸蟹的销售和配送服务。为凸显品牌效应，吸引消费者关注，扩大销售市场，在经营场所展示自行设计的“金秋蟹礼”宣传画册，在没有实际根据的前提下，杜撰了“因为信赖·所以选择 3000+跨界合作”及部分合作客户信息等宣传内容。当事人的上述行为违反了《中华人民共和国广告法》第四条第一款、第二十八条第二款第(三)项的规定，北京市市场监管局依法对当事人作出行政处罚。

　　二、重庆市市场监管局纠正江津区久泰食品经营部未遵守限制商品过度包装强制性国家标准和《关于遏制“天价”月饼、促进行业健康发展的公告》行为

　　2022年9月6日，重庆市江津区市场监管局纠正江津区久泰食品经营部销售月饼与其他产品混装、月饼搭售其他商品违反限制商品过度包装强制性国家标准和《关于遏制“天价”月饼、促进行业健康发展的公告》行为。

　　经查，江津区久泰食品经营部2022年9月6日销售奶黄流心盒装月饼，净含量400克/盒，销售价格为每盒98元，标称生产商为肇庆市嘉信食品有限公司，生产日期为2022年8月29日。当事人将以上部分盒装月饼与水果礼盒搭配销售，违反《公告》“经营者销售盒装月饼，不得以任何形式搭售其他商品；也不得以礼盒等形式将月饼同其他产品混合销售”的要求。同时，当事人还将以上部分盒装月饼与水果混装，制作成新的月饼礼盒进行销售，礼盒内含有月饼和多种水果制品，不符合GB23350-2021《限制商品过度包装要求 食品和化妆品》国家标准“月饼不应与其他产品混装”的规定要求，违反了《固体废物污染环境防治法》禁止过度包装的规定，构成了未遵守限制商品过度包装强制性标准的行为。2022年9月6日，重庆市江津区市场监管局根据《公告》，对当事人将月饼搭售其他产品行为进行行政指导，责令其改正违反《公告》的销售行为。依据《固体废物污染环境防治法》第一百零五条规定，责令当事人立即改正月饼与其他产品混装的行为。经复查，当事人已于9月6日全部下架相关礼盒，并将盒装月饼与水果礼盒搭配销售的宣传删除。

　　三、浙江省绍兴市市场监管局纠正绍兴市柯桥区柯桥清韵食品店未遵守限制商品过度包装强制性国家标准行为

　　2022年8月31日，浙江省绍兴市柯桥区市场监管局纠正绍兴市柯桥区柯桥清韵食品店销售月饼与其他产品混装违反限制商品过度包装强制性国家标准行为。

　　经查，绍兴市柯桥区柯桥清韵食品店2022年8月31日销售规格名称为“相逢时节”的月饼礼盒，礼盒上层为6枚月饼，下层为2罐茶叶，生产日期为2022年8月30日，标示销售价格为398元/盒。当事人购买月饼、茶叶及包装盒，自行制作包装成礼盒并对外销售，不符合GB23350-2021《限制商品过度包装要求 食品和化妆品》国家标准第1号修改单“月饼不应与其他产品混装”的规定。当事人的上述行为违反了《固体废物污染环境防治法》禁止过度包装的规定，构成了未遵守限制商品过度包装强制性标准的行为。8月31日，绍兴市柯桥区市场监管局依据《固体废物污染环境防治法》第一百零五条规定，责令当事人立即改正。经9月2日复查，以上月饼礼盒套餐已下架。

　　四、浙江省温州市市场监管局纠正乐清市良兄食品有限公司未遵守限制商品过度包装强制性国家标准行为

　　2022年8月31日，浙江省乐清市市场监管局纠正乐清市良兄食品有限公司生产销售月饼包装成本违反限制商品过度包装强制性国家标准行为。

　　经查，乐清市良兄食品有限公司2022年8月28日生产销售24套月饼礼盒，采购礼盒包装成本为25元/个，根据装入的月饼不同，最终销售价格从80元到150元不等。销售价格80-100元的月饼，包装成本占销售价25%到31.25%之间，销售价格100-150元的月饼，包装成本占销售价16.67%到25%之间，不符合GB23350-2021《限制商品过度包装要求 食品和化妆品》国家标准第1号修改单“……除直接与内装物接触的包装之外所有包装的成本不超过产品销售价格的20%。销售价格在100元以上的月饼……所有包装成本不超过销售价格的15%”的规定要求。当事人的上述行为违反了《固体废物污染环境防治法》禁止过度包装的规定，构成了未遵守限制商品过度包装强制性标准的行为。8月31日，乐清市市场监管局依据《固体废物污染环境防治法》第一百零五条规定，责令当事人立即改正，当事人当场将上述月饼作下架处理。经9月5日复查，上述月饼礼盒已下架。

　　五、山东省泰安市市场监管局纠正泰安东尊华美达大酒店未遵守限制商品过度包装强制性国家标准行为

　　2022年8月26日，山东省泰安市市场监管局纠正泰安东尊华美达大酒店销售月饼包装空隙率违反限制商品过度包装强制性国家标准行为。

　　经查，泰安东尊华美达大酒店2022年8月26日销售规格名称为“合家欢月”的礼盒月饼，净含量600克/盒，销售价格268元/盒 ，生产日期为2022年8月10日。经现场抽样检测，并经当事人确认，该规格月饼包装空隙率为55%，不符合GB23350-2009《限制商品过度包装要求 食品和化妆品》国家标准关于月饼包装空隙率的规定要求。当事人的上述行为违反了《固体废物污染环境防治法》禁止过度包装的规定，构成了未遵守限制商品过度包装强制性标准的行为。2022年8月26日，泰安市市场监管局依据《固体废物污染环境防治法》第一百零五条规定，责令当事人立即改正。经复查，当事人已改正经营过度包装商品的行为。

　　六、山东省济南市市场监管局纠正金燕庄餐饮管理(深圳)有限公司济南万象城分店未遵守限制商品过度包装强制性国家标准行为

　　2022年8月23日，山东省济南市市场监管局纠正金燕庄餐饮管理(深圳)有限公司济南万象城分店销售月饼包装空隙率违反限制商品过度包装强制性国家标准行为。

　　经查，金燕庄餐饮管理(深圳)有限公司济南万象城分店2022年8月18日销售的规格名称为“至尊燕窝月饼”的月饼礼盒，销售价格538元，标称生产商乐迪嘉食品(深圳)有限公司。经济南市计量检定测试院检验，上述月饼的包装空隙率为67%，不符合GB 23350-2009《限制商品过度包装要求 食品和化妆品》国家标准关于月饼包装空隙率的规定要求。当事人上述行为违反了《固体废物污染环境防治法》禁止商品过度包装的规定，构成了生产经营者未遵守限制商品过度包装的强制性标准的行为。2022年8月23日，济南市市场监管局依据《固体废物污染环境防治法》第一百零五条规定，责令当事人立即改正。经9月8日复查，当事人已对存在过度包装问题的月饼作下架处理。

　　七、北京市市场监管局查处北京诺诚盛业餐饮管理有限公司发布违法广告案

　　2022年4月22日，北京市市场监管局依法对北京诺诚盛业餐饮管理有限公司发布违背社会良好风尚广告行为作出行政处罚。

　　在前期北京市市场监管局开展的集中整治“蟹卡蟹券”问题专项工作中，北京市市场监管局发现北京诺诚盛业餐饮管理有限公司在其官方网站售卖大闸蟹礼品卡和大闸蟹礼盒，在其宣传页面显著位置存有广告内容“送领导”字样。北京市市场监管局依法对当事人进行立案调查。经查，该广告内容为当事人自行设计制作、发布。当事人的上述行为违反了《中华人民共和国广告法》第九条第(七)项的规定，北京市市场监管局依法对当事人作出行政处罚。

　　八、江苏省苏州市相城区市场监管局查处苏州阳澄湖蟹赢天下生态水产有限公司侵害消费者权益案

　　2022年3月23日，江苏省苏州市相城区市场监管局依法对苏州阳澄湖蟹赢天下生态水产有限公司侵害消费者权益的行为作出行政处罚。

　　在前期相城区市场监管局开展的大闸蟹市场专项整治工作中，相城区市场监管局对当事人网店进行了抽查。在公证处的公证下，抽查购买了当事人在网店销售的“阳澄联合大闸蟹提货礼券”1张，价格618元。礼券显示规格：“公5.5两、母4两，数量：4公4母，共8只”。兑换后称重结果公蟹平均约4.08两、母蟹平均约2.77两。之后，在公证处的公证下，相城区市场监管局又抽查购买了当事人在网店销售的“阳澄联合特大8只现货大闸蟹鲜活螃蟹礼盒”1盒，价格458元。网页标称规格：“公蟹5.3两、母蟹3.8两，共4对，共8只”，兑换后称重结果公蟹平均约4.74两、母蟹平均约3.59两。根据当事人网页宣传的7%失水率计算，两次抽检结果中大部分螃蟹均未达到其宣称的重量，存在缺斤短两行为。当事人的行为违反了《江苏省消费者权益保护条例》第二十四条的规定，因当事人曾两次因同类违法行为被行政处罚，综合上述因素，相城区市场监管局依法对当事人从重处罚。(中新财经)

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　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）